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Ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni) Y Mecanismo de Clase. Ledipasvir es un potente inhibidor de VHC NS5A, una fosfoproteína viral que juega un papel importante en la replicación viral, el montaje, y la secreción. Sofosbuvir es un inhibidor análogo de nucleótido del virus de la hepatitis C NS5B polymerasethe enzima clave que medie la replicación del ARN del VHC. La forma de trifosfato de sofosbuvir (GS-461203) imita el nucleótido uridina celular natural y se incorpora por la ARN polimerasa del VHC en la hebra de ARN cebador alargando, produciendo la interrupción de la cadena viral. Fabricante de Estados Unidos. La combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir (Harvoni) (Harvoni) "alt =" Foto: Andrew Karpenko, Universidad de Washington "Class ="-doc-1 ligado documento "href =" // cdn. hepatitisc. uw. edu/doc/243-1/bottle-ledipasvir-sofosbuvir-emharvoniem. jpg">Figure 1) es fabricado por Gilead Sciences. Estado de FDA. El 10 de octubre de 2014, la combinación de dosis fija ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la hepatitis crónica C genotipo 1 infección en adultos. El 12 de noviembre, 2015, la FDA amplió la aprobación de ledipasvir-sofosbuvir incluir (a) el tratamiento de los genotipos de la hepatitis C crónica 4, 5, y 6, y (b) de los pacientes coinfectados por el VIH. El 12 de febrero, el año 2016 El FDA amplió aún más la aprobación de ledipasvir-sofosbuvir incluir (a) el tratamiento de los genotipos de la hepatitis C crónica 1 y 4 en los receptores de trasplante de hígado sin cirrosis o cirrosis compensada, y (b) los pacientes con infección por genotipo 1 que tienen cirrosis descompensada. Indicaciones. La combinación de dosis fija ledipasvir-sofosbuvir (90 mg / 400 mg) está indicado para el tratamiento, con o sin ribavirina, para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1, 4, 5, y 6. Las indicaciones detalladas se enumeran a continuación. En el tratamiento de los pacientes coinfectados por el VHC y el VIH, las recomendaciones son las mismas que se enumeran a continuación. Tratamiento-nave sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A). ledipasvir-sofosbuvir x 12 semanas * Experimentados en tratamiento ** sin cirrosis: ledipasvir-sofosbuvir x 12 semanas Tratamiento ** experimentado con cirrosis compensada (Child-Pugh A): ledipasvir-sofosbuvir x 24 semanas Tratamiento na x 12 semanas El genotipo 1 o 4 El tratamiento-na x 12 semanas Genotipo 4, 5, o 6 Tratamiento-nave y experimentados en tratamiento ** sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A): ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina x 12 semanas Notas al pie * Basado en un subanálisis del ensayo ION-3, ledipasvir-sofosbuvir durante 8 semanas puede considerarse en pacientes sin tratamiento 1 nave genotipo sin cirrosis que tienen pre-tratamiento de ARN del VHC inferior a 6 millones de UI / ml. ** Pacientes con experiencia en tratamiento incluyen aquellos que han fracasado régimen de peginterferón alfa y ribavirina en base, con o sin un inhibidor de la proteasa del VHC. para recomendaciones de dosis de ribavirina). 75 kg en dos dosis divididas con los alimentos. Si la dosis inicial de la ribavirina no es bien tolerada, la dosis debe reducirse como se indica clínicamente basado en los niveles de hemoglobina. 75 kg) administrados por vía oral en dos dosis divididas con los alimentos. Contraindicaciones. Si ledipasvir-sofosbuvir se usa en combinación con ribavirina, todas las contraindicaciones que se conocen con ribavirina a continuación, se refieren al uso de la combinación de ledipasvir-sofosbuvir y ribavirina. Los casos graves de bradicardia sintomática se han producido con la co-administración de amiodarona con ledipasvir-sofosbuvir; en consecuencia, no se recomienda la administración concomitante de amiodarona y ledipasvir-sofosbuvir. Ledipasvir-sofosbuvir tiene interacciones significativas entre fármacos con inductores de la gp-P (por ejemplo, Hierba de San Juan y rifampicina) que pueden causar una reducción significativa en los niveles de ledipasvir y sofosbuvir, con un potencial de reducción de la eficacia de ledipasvir-sofosbuvir. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de ledipasvir-sofosbuvir con inductores de la gp-P. La dosificación. Ledipasvir-sofosbuvir (90 mg / 400 mg) es una combinación de la tableta de dosis fija (Harvoni) "alt =" Foto: Andrew Karpenko, Universidad de Washington "Class ="-doc-2 ligado documento "href =" // cdn. hepatitisc. uw. edu/doc/244-1/tablets-ledipasvir-sofosbuvir-emharvoniem. jpg">Figure 2). La dosis recomendada es de una comprimido una vez al día, con o sin alimentos. Para los pacientes con leve a moderada insuficiencia renal, no se recomienda un ajuste de dosis de ledipasvir-sofosbuvir. No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ledipasvir-sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave (FGe inferior a 30 ml / min / 1,73 m 2) o enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis. Por lo tanto, hay una recomendación de dosificación se ha dado en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh clase A, B, o C), no se recomienda un ajuste de la dosis, pero no se ha establecido la seguridad y eficacia de ledipasvir-sofosbuvir en pacientes con cirrosis descompensada. El uso clínico. La combinación de ledipasvir-sofosbuvir principalmente ha sido estudiado como un régimen de combinación de todo-oral (sin interferón) en pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo con el genotipo 1 infección crónica por VHC. Estudios de fase 3 (ION-1, 2-ION, e ION-3) han demostrado consistentemente tasas RVS12 superior al 90% con un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir en pacientes con el genotipo 1 del VHC crónica. Para los pacientes con tratamiento previo con cirrosis, las tasas de RVS12 fueron significativamente mejores con 24 semanas de terapia que con 12 semanas. Un subanálisis del ensayo ION-3 mostraron que los pacientes no tratados previamente sin cirrosis tenían excelentes tasas RVS12 con sólo 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir si su nivel de ARN del VHC de pre-tratamiento fue inferior a 6 millones de UI / ml. Para los pacientes sin tratamiento previo con infección por genotipo 1, la adición de ribavirina ledipasvir-sofosbuvir no proporcionó un beneficio significativo. Ledipasvir-sofosbuvir es un régimen preferido para el tratamiento inicial y el nuevo tratamiento de los pacientes con los genotipos 1, 4, 5, o 6 infección crónica de hepatitis C. Además, ledipasvir-sofosbuvir está indicado para el tratamiento de la hepatitis C en personas coinfectadas por el VIH. Costo y Acceso a la medicación. El coste de adquisición al por mayor (WAC) para ledipasvir-sofosbuvir es $ 1125 por la píldora. Costo del curso de 8 semanas de la terapia = $ 63.000 Costo del curso de 12 semanas de terapia = $ 94.500 Costo del curso de 24 semanas de terapia = $ 189.000 Gilead Sciences tiene un programa de asistencia al paciente ledipasvir-sofosbuvir activo para los pacientes elegibles con hepatitis C que no tienen seguro y que no tienen cobertura a través de Medicaid o Medicare. La información relativa a la Gilead Sciences ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni) programa de ayuda al paciente que se puede obtener en el camino de apoyo para Solvaldi y Harvoni sitio web y en contacto con ellos directamente por teléfono al 1-855-769-7284 (horario de atención de lunes a viernes entre las 9:00 am y las 8:00 pm hora del este). Efectos adversos . Los datos disponibles de los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de ledipasvir-sofosbuvir ha sido muy bien tolerado. Los efectos adversos más comunes son la fatiga y dolor de cabeza. Mayor Interacciones con otros medicamentos. Ledipasvir-sofosbuvir tiene interacciones significativas entre fármacos con inductores de la gp-P (por ejemplo, Hierba de San Juan y rifampicina). No se recomienda el uso concomitante de ledipasvir-sofosbuvir con inductores de la gp-P. interacciones entre fármacos adicionales pueden ocurrir con ledipasvir-sofosbuvir y otros medicamentos y éstos se detalla en el ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni) Información de prescripción completa. Resistencia. In vitro, ledipasvir puede seleccionar para la NS5A mutaciones primaria Q30E y Y93H con el genotipo 1a y 1b Y93H con el genotipo; estas mutaciones confieren alto nivel reduce la susceptibilidad a ledipasvir. En los ensayos de fase 3, las mutaciones más comunes detectados en el fracaso para el genotipo 1a eran Q30R, Y93H o N, y L31M; con el genotipo 1b, la mutación más frecuente fue Y93H. In vitro, la sustitución S282T se asocia con una susceptibilidad reducida de 2 a 18 veces a sofosbuvir. La mutación S282T no se detectó en ninguno de los 3 ensayos ledipasvir-sofosbuvir fase. Ledipasvir tiene una excelente actividad in vitro contra los mutantes NS5B S282T. Del mismo modo, sofosbuvir conserva la actividad completa contra las mutaciones ledipasvir asociada NS5A. Información completa de posología. Ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni) Información de prescripción completa. Resumen . La combinación de dosis fija de ledipasvir-sofosbuvir proporciona un muy atractivo y eficaz una pastilla una vez al día para el tratamiento de opción de los genotipos 1, 4, 5, y 6 la infección crónica por hepatitis C. Este régimen es el primer régimen de interferón y ribavirina sin aprobado por la FDA para el tratamiento de la hepatitis C. Tres ensayos en fase 3 (ION-1, 2-ION, e ION-3) han demostrado tasas de respuesta virológica sostenida constantemente por encima del 90%. El régimen de 24 semanas para los pacientes cirróticos han recibido tratamiento es muy caro; Datos recientes han demostrado que los pacientes tratados previamente con el genotipo 1 y cirrosis compensada se han acortado el régimen de 12 semanas si se añade ribavirina. Ledipasvir-sofosbuvir es una terapia recomendada para los pacientes con el genotipo 1, 4, 5, y 6 en la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, (AASLD / IDSA) de orientación. Además, ledipasvir-sofosbuvir es una opción muy atractiva para el tratamiento de la hepatitis C en personas coinfectadas por el VIH. En este ensayo abierto de fase 3, los investigadores reclutaron 865 pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 de la hepatitis C crónica y compararon un ciclo de tratamiento de 12 y 24 semanas de la combinación de dosis fija de ledipasvir-sofosbuvir, dada con o sin ribavirina. En este estudio, los pacientes con cirrosis compensada eran elegibles para inscribirse (hasta un 20% del total de los participantes del estudio podrían tener cirrosis). Todos los grupos de tratamiento tuvieron tasas RVS12 superior al 95% y no se observaron diferencias en las 12 semanas en comparación con el ciclo de tratamiento de 24 semanas. Además, el uso de la ribavirina no mejoró las tasas de RVS. Además, los pacientes con cirrosis tuvieron tasas de RVS similares a los que no tienen cirrosis. Este estudio establece claramente que un curso de 12 semanas de la combinación de dosis fija ledipasvir-sofosbuvir, sin ribavirina, es altamente eficaz en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por VHC genotipo 1, incluidos aquellos con cirrosis. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir y sofosbuvir para la infección no tratada VHC genotipo 1. N Engl J Med. 2014; 370: 1889-1898. [PubMed Abstract] En el ensayo ION-2, los investigadores asignaron al azar 440 pacientes con tratamiento previo con infección por hepatitis C crónica genotipo 1 para recibir un tratamiento de 12 ó 24 semanas con dosis fijas de combinación ledipasvir-sofosbuvir, con o sin ribavirina. Los pacientes fueron considerados experiencia en tratamientos si no hubieran alcanzado una RVS con un régimen previo de interferón pegilado y ribavirina, con o sin un inhibidor de la proteasa NS3 / 4A. Para los pacientes previamente tratados, 41 a 46% tenía una falta de respuesta antes (respondedor nulo). Los pacientes se les permitió inscribirse si tenían cirrosis, pero el número de pacientes con cirrosis inscrito no podían superar el 20% del total de inscritos. La tasa RVS12 con 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir fue del 94% y sin ribavirina y un 96% con ribavirina. Ambos grupos de pacientes que recibieron 24 semanas de tratamiento tenían una tasa de RVS12 de 99%. Para los pacientes con cirrosis, las tasas de RVS fueron menores con 12 semanas de tratamiento (86% con ledipasvir-sofosbuvir y el 82% con ledipasvir-sofosbuvir con ribavirina) en comparación con las respectivas tasas de RVS del 95% y 100% con 12 semanas en los pacientes que no tienen cirrosis. Las tasas de RVS fueron del 99 al 100% en ambos grupos de tratamiento que recibieron 24 semanas de tratamiento, incluyendo aquellos con cirrosis. Los investigadores establecieron claramente que ledipasvir-sofosbuvir es altamente eficaz en pacientes con tratamiento previo, incluso aquellos que previamente recibieron un inhibidor de la proteasa NS34A. pacientes tratados previamente con cirrosis pueden beneficiarse mediante la ampliación de la duración del tratamiento de 12 a 24 semanas. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al. Ledipasvir y sofosbuvir para la infección por VHC genotipo tratados previamente 1. N Engl J Med. 2014; 370: 1483-1493. [PubMed Abstract] En este ensayo abierto de fase 3, los investigadores asignaron al azar 647 pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 de la hepatitis C crónica a uno de tres regímenes que incluían la combinación de dosis fija de ledipasvir-sofosbuvir: 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir, 8 semanas de ledipasvir - sofosbuvir más ribavirina, o 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir. Los pacientes con cirrosis no eran elegibles para inscribirse. RVS12 tasas similares fueron observados en los tres grupos de tratamiento: 94% con 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir, 93% con 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, y el 95% con 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir. Un subanálisis mostró que un nivel de ARN del VHC de pretratamiento de menos de 6.000.000 UI / ml correlacionado con las tasas de RVS12 más altos en el grupo que recibió 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir. Este estudio ha demostrado que (1) ledipasvir-sofosbuvir es altamente eficaz en el genotipo sin tratamiento previo 1 en pacientes sin cirrosis y (2) un curso de tratamiento de 8 semanas es una opción razonable y más rentable para los pacientes sin tratamiento previo y sin cirrosis si que tienen una línea de base de ARN del VHC de menos de 6.000.000 UI / ml. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir y sofosbuvir de 8 o 12 semanas para la hepatitis C crónica sin cirrosis. N Engl J Med. 2014; 370: 1879-1888. [PubMed Abstract] En esta fase 3, abierto, multicéntrico, en los Estados Unidos, Canadá y Nueva Zelanda, los investigadores inscribieron 335 pacientes con hepatitis C y coinfección por el VIH para recibir un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir. La inscripción incluye el genotipo 1 o 4 sin tratamiento previo del VHC y pacientes sin cirrosis experimentados y aquellos con cirrosis compensada. Los criterios de inclusión consistieron en VIH ARN del VIH de menos de 50 copias / ml y el recuento de CD4 superior a 100 células / mm 3. Los regímenes antirretrovirales que se permitió constaba de tenofovir-emtricitabina más efavirenz, rilpivirina, o raltegravir. La mayoría (98%) de los pacientes incluidos tenían el genotipo 1 del VHC y el 55% tenían experiencia tratamiento. En general, 321 (96%) de 335 pacientes tratados logró un RVS12. Los resultados fueron similares independientemente de la condición de tratamiento previo o presencia de cirrosis. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir y sofosbuvir para el VHC en pacientes coinfectados por el VIH-1. N Engl J Med. 2015; 373: 705-13. [PubMed Abstract] Electrones (armas 12-17 y 22) En esta fase 2, estudio abierto, que involucró a siete brazos (12-17), y 22 de los padres estudio de electrones, los investigadores compararon una matriz de todos los regímenes orales, la mayoría de los cuales incluían ledipasvir y sofosbuvir; seis de los siete regímenes incluyen ribavirina y dos incluyeron GS-9669. Un total de 113 pacientes fueron incluidos en los siete brazos de este estudio y los grupos incluidos noncirrhotics sin tratamiento previo, experimentados en tratamiento (con respuesta nula previa) noncirrhotics, y el tratamiento con experiencia (con respuesta nula previa) cirróticos. Todos los regímenes fueron tomadas con una duración de 12 semanas, a excepción del régimen de 6 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, que se utilizó en pacientes sin tratamiento previo no cirróticos. Todos los grupos que recibieron ledipasvir más sofosbuvir más ribavirina tenido muy altas tasas de RVS, excepto para el grupo que recibió sólo 6 semanas de tratamiento. El régimen de ledipasvir además GS-9669 más ribavirina también un muy buen desempeño. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Eficacia de nucleótidos sofosbuvir inhibidor de la polimerasa más el ledipasvir inhibidor de NS5A o el inhibidor no nucleósido de GS-9669 NS5B contra VHC genotipo 1 infección. Gastroenterología. 2014; 146: 736-43. [PubMed Abstract] Este ensayo de fase 2 evaluó de 8 y 12 semanas de duración de la combinación de dosis fija de ledipasvir (90 mg) y sofosbuvir (400 mg), con o sin ribavirina (dosis en función del peso de 1.000 a 1.200 mg / día dividida BID) en pacientes sin tratamiento previo y tratamiento experimentado satisfechas con VHC de genotipo 1 crónica de la infección. En el estudio participaron un total de 100 pacientes, 60 que estaban tratamiento na sólo un paciente había un evento adverso grave de anemia, se cree que está relacionado con ribavirina. Este estudio muestra claramente que la combinación de dosis fija de ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribavirina es altamente eficaz en pacientes no tratados previamente y con experiencia en tratamiento. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, et al. Sofosbuvir y ledipasvir combinación de dosis fija con y sin ribavirina en el tratamiento ingenuo y pacientes con infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C (LONESTAR) previamente tratados: un estudio abierto, aleatorizado, ensayo de fase 2. Lanceta. 2014; 383: 515-23. [PubMed Abstract] Nueva Zelanda genotipo 3 y 6 de prueba En el ensayo abierto, fase 2 Nueva Zelanda genotipo 3 y 6 de prueba, los investigadores reclutaron 126 pacientes con infección crónica por hepatitis C para recibir a 12 semanas de tratamiento con la combinación de dosis fija ledipasvir-sofosbuvir, con o sin ribavirina. se inscribieron cuatro grupos: (a) los pacientes sin tratamiento previo con infección por genotipo 3 que recibieron ledipasvir-sofosbuvir, (b) (a) pacientes sin tratamiento previo con infección por genotipo 3 que recibieron ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, (c) experiencia en tratamientos los pacientes con infección por genotipo 3 que recibieron ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, y (d) sin tratamiento previo y los pacientes con infección por genotipo - experienced 6 que recibieron ledipasvir-sofosbuvir. Los SVR 12 respuestas en pacientes sin tratamiento previo con genotipo 3 fueron superiores en el régimen con ribavirina (100%) que sin ribavirina (64%). Entre los pacientes con tratamiento previo, 41 (82%) de 50 alcanzado una RVS 12 con un régimen de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina. La tasa de RVS 12 fue del 96% en los pacientes con genotipo 6. En este ensayo, los investigadores demostraron que los pacientes con genotipo 3 tenían muy buena SVR 12 tarifas con ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina y aquellos con el genotipo 6 respondieron bien a ledipasvir-plus sofosbuvir ribavirina sin ribavirina. Gane EJ, Hyland RH, un D, ​​et al. La eficacia de la ledipasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina, durante 12 semanas en pacientes con VHC de genotipo 3 o 6 infección. Gastroenterología. 2015 agosto 7. [Epub ahead of print] [PubMed Abstract] ERRADICAR es un estudio abierto, aleatorizado, fase 2 del ensayo investigar la seguridad y eficacia de un régimen de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir en pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 1 de la hepatitis C crónica que están coinfectados con el VIH. El estudio incluyó a 50 pacientes y los dividió en dos grupos: (a) los que no reciben terapia antirretroviral (n = 13), y (b) los que reciben tratamiento antirretroviral (n = 37). Los pacientes en terapia antirretroviral se les permitió recibir tenofovir-emtricitabina más efavirenz, raltegravir, rilpivirina, rilpivirina más raltegravir, o efavirenz más raltegravir. Los datos para los pacientes que no reciben tratamiento antirretroviral mostró 13 (100%) de 13 logra un RVS12. Para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, 36 (97%) de los 37 logró un RVS12. Estos hallazgos sugieren que ledipasvir-sofosbuvir es muy eficaz en los pacientes con el genotipo 1 del VHC y coinfección por el VIH. El régimen de la hepatitis C fue bien tolerado y no hubo un tratamiento de la hepatitis C paciente descontinuado. Osinusi A, Townsend K, Kohli A, et al. La respuesta virológica tras ledipasvir y administración combinados sofosbuvir en pacientes con VHC de genotipo 1 y el VIH-SIDA. JAMA. 2015; 313: 1232-9. [PubMed Abstract] NIAID repetición del tratamiento de los fallos sofosbuvir Esta etiqueta abierta, ensayo de fase 2a incluyó a pacientes con el genotipo 1 del VHC que previamente habían dado positivo en un curso de 24 semanas de sofosbuvir más ribavirina y les retiraron mediante combinación de dosis fija de ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas. Un total de 14 pacientes inscritos y todos tenían antes de la recaída como la causa del fracaso del tratamiento. Entre los 14 pacientes, 13 eran hombres y 13 eran negro. La mitad de los matriculados tenía (puntuación del Índice de Actividad de Knodell Histología de 3 o 4) fibrosis avanzada. Las tasas de respuesta virológica eran excelentes, con 14 (100%) de 14 pacientes que consiguieron una RVS12. Este pequeño estudio es muy prometedor, pero debe ser confirmado por estudios futuros más grandes, que podrían incluir pacientes que no responden anteriores. Osinusi A, Kohli A, Martí MM, et al. Re-tratamiento de la hepatitis crónica por VHC genotipo 1 del virus después de la recaída: un estudio piloto abierto. Ann Intern Med. 2014; 161: 634-8. [PubMed Abstract] NIAID SYNERGY (genotipo 1) El juicio NIAID SYNERGY (genotipo 1) fue un estudio abierto, el juicio 2a fase que incluyó a 60 pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC crónica para recibir uno de los tres grupos de tratamiento: (a) ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas; (B) ledipasvir-sofosbuvir (90-400 mg) más el inhibidor NS5B no nucleósido de la GS-9669 (500 mg una vez al día) durante 6 semanas, o (c) ledipasvir-sofosbuvir (90-400 mg) más el NS3 / 4A inhibidor de la proteasa GS-9451 (80 mg una vez al día) durante 6 semanas. Los pacientes en el brazo de ledipasvir-sofosbuvir de 12 semanas en cualquier estadio de la fibrosis podrían ser incluidos en el estudio. Para los otros dos brazos de tratamiento, los pacientes fueron excluidos si tenían cirrosis. En general, los pacientes en los tres grupos del estudio tenían excelentes tasas RVS12: 20 (100%) de 20 pacientes en el brazo de ledipasvir-sofosbuvir, 19 (95%) de 20 en el ledipasvir-sofosbuvir más grupos SG-9669, y 19 (95%) de 20 en el grupo de ledipasvir-sofosbuvir más GS-9451. Este estudio demuestra que (1) los pacientes con el genotipo 1 del VHC crónica alcanzar muy altas tasas de RVS con un ciclo de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir y (2) ledipasvir-sofosbuvir, cuando se combina con un tercer agente antiviral de acción directa, es muy eficaz como un régimen de corta duración semana 6 en pacientes sin tratamiento previo y sin cirrosis. Kohli A, Osinusi A, Sims Z, et al. La respuesta virológica después de 6 semanas de regímenes de tres fármacos para la hepatitis C: un estudio de cohorte 2A fase de prueba de concepto. Lanceta. 2015; 385: 1107-1113. [PubMed Abstract] NIAID SYNERGY (Genotipo 4) El ensayo (Genotipo 4) NIAID SYNERGY fue un estudio abierto, el juicio 2a fase que incluyó a 21 pacientes con el genotipo 4 del VHC crónica para recibir ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas. Entre los inscritos, 13 (68%) estaban sin tratamiento previo y 8 (32%) fueron tratados previamente. Los pacientes con tratamiento previo previamente habían recibido un régimen de interferón o basado en interferón pegilado. Los pacientes con cirrosis compensada se les permitió inscribirse en el estudio y 7 (33%) de los 21 tenían cirrosis. En general, en el análisis por intención de tratar 20 (95%) de 21 pacientes alcanzaron una RVS12. Un paciente, un paciente sin tratamiento previo, se consideró un fracaso del tratamiento y se retiró del estudio en la semana 7, debido a la falta de adherencia a la terapia. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, et al. Ledipasvir y sofosbuvir para la hepatitis C genotipo 4: una, de un solo centro, de etiqueta abierta en fase 2a estudio de cohortes de prueba de concepto. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 1049-54. [PubMed Abstract] La repetición del tratamiento de los fallos sofosbuvir de los ensayos clínicos previos En este estudio abierto, fase 2 del ensayo, los pacientes con el genotipo 1 del VHC crónica que dio positivo en un régimen que contiene sofosbuvir-en un ensayo clínico de fase 2 o 3 patrocinado por Gilead eran elegibles para recibir el retratamiento con un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirina. Los pacientes con cirrosis compensada se les permitió inscribirse en el estudio (27% de los pacientes incluidos tenían cirrosis). Entre los pacientes tratados con ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, 50 (98%) de 51 logrado una RVS12; un paciente que no tenía el genotipo 3 del VHC y se inscribió por error en el juicio. En general, el régimen de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina fue bien tolerado y que promete ser una opción de tratamiento para los pacientes con insuficiencia sofosbuvir anterior. Wyles D, Pockros P, Morelli G, et al. Ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina para los pacientes con el genotipo 1 del virus de la hepatitis C previamente tratados en ensayos clínicos de regímenes sofosbuvir. Hepatología. 2015; 61: 1793-7. [PubMed Abstract] Esta fase 2, doble ciego comparó la eficacia de un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina frente a un curso de 24 semanas de ledipasvir-sofosbuvir en pacientes tratados previamente con genotipo 1 del VHC y cirrosis compensada. Los investigadores reclutaron 155 pacientes en el ensayo y todos habían fracasado previamente de forma secuencial doble terapia con interferón pegilado y ribavirina y la triple terapia con interferón pegilado y ribavirina y un inhibidor de la proteasa NS3 / 4A. Un paciente se retiró del estudio debido a un evento adverso que ocurrió mientras que recibieron placebo. Entre los pacientes que recibieron un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina, el 96% alcanzó y RVS12 comparado con el 97% en el grupo que recibió un curso de 24 semanas de ledipasvir-sofosbuvir. variantes resistentes asociado NS5A línea de base no afectaron significativamente la respuesta al tratamiento. Este estudio sugiere que en pacientes con genotipo 1 tratados previamente con cirrosis, un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina ofrece tarifas RVS12 similares como un curso de 24 semanas de ledipasvir-sofosbuvir y este régimen de 12 semanas proporciona una más económica opción efectiva. Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribavirina para el tratamiento de los pacientes con el genotipo 1 del VHC y cirrosis infección no responde a la terapia con inhibidores de la proteasa anterior: un estudio aleatorizado, doble ciego, ensayo de fase 2 (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015; 15: 397-404. [PubMed Abstract] SOLAR-1: (a los grupos A y B) En esta fase 2, ensayo abierto, 337 pacientes con VHC de genotipo 1 o 4 y enfermedad hepática avanzada fueron aleatorizados para recibir un curso de 12 semanas o 24 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina. En el estudio participaron dos grupos: el brazo de la cohorte A (pretrasplante) del estudio incluyó a pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática moderada a severa; la cohorte B consistió en pacientes que se encontraban tras el trasplante de hígado. Los pacientes también fueron estratificados sobre la base de ausencia de cirrosis, de Child-Turcotte-Pugh (CTP) de clase A, B o Clase C, y hepatitis colestásica fibrosante. En el grupo de la cohorte A (pre-trasplante), la tasa de RVS12 fue del 87% en el grupo de 12 semanas y el 89% en el grupo de 24 semanas. En el grupo de la cohorte B (post-trasplante), los resultados RVS12 con datos combinados 12 y 24 semanas muestran claramente mejor en pacientes con enfermedad hepática menos avanzada: 96% en CTP A frente al 87% en CTP B frente a 67% en C. La CTP Los resultados fueron similares, ya sea con 12 o 24 semanas de tratamiento, excepto para los pacientes con CTP C: nueve pacientes trasplantados con CTP C recibieron terapia tasas de RVS del 60% y con 12 semanas de tratamiento y el 75% con 24 semanas. El tratamiento fue bien tolerado y no hubo pocos eventos adversos relacionados con el tratamiento. Los pacientes con respuesta virológica tuvieron una mejoría significativa en la función hepática, incluyendo mejoras en la bilirrubina, albúmina, las puntuaciones extremo modificado la enfermedad hepática terminal (MELD), y valores de Child-Turcotte-Pugh. Estos resultados son muy prometedores para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática avanzada, incluyendo pacientes post-trasplante, y parece que un curso de 12 semanas es equivalente al curso de 24 semanas, excepto tal vez con los pacientes que tienen enfermedad CTP C hígado. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir y sofosbuvir más ribavirina para el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Gastroenterología. 2015; 149: 649-59. [PubMed Abstract]